永生的赌局-1 Aubrey·格雷的画像

from 科学松鼠会 http://songshuhui.net/archives/62558

de Grey

“生物学上并无证据表明死亡是不可避免的终点……我相信生物学家们定会发现衰老和死亡的本质原因,并将人类的肌体从这个寰宇恶疾中解放出来。这只是个时间问题。”
——理查德·费曼 (1965年诺贝尔物理学奖获得者,他于1988年逝世)

曾有一场不寻常的赌局,初看起来押哪边都稳赚不赔:赢了可以获得《麻省理工技术评论》(MIT Technology Review)杂志社和SENS组织联合颁发的两万美金;若输了,人类将获得寿比南山不老松的可能性。这场“赌局”实际上是《麻省理工技术评论》杂志社针对Aubrey de Grey博士的理论开出的证伪悬红,被悬赏的那个理论,叫做”工程化抗衰老策略(Strategies for Engineered Negligible Senescence, 简称SENS)”,其中心思想是认为衰老在本质上是种疾病,如果用科技手段对人体进行改造和治疗,那么人人都可以延缓衰老,甚至无限期地延寿不死——这种彩头美妙得接近骗局,难怪会引来怀疑。要不是de Grey有个剑桥大学颁发的博士证,就凭这些异类言论和他那仙风道骨的及胸长须,很易被人当作看太多修真小说以至谈吐有点二的唐吉珂德。

其实科学界也认为 de Grey争议性十足,部分科学家甚至认为提到de Grey的名字都是种冒犯,仿若看见民科狂想者沐猴而冠的乱象。《麻省理工技术评论》的悬赏,就是这种心态措辞委婉的表达:你需要证明的并不是de Grey具体有什么错误,而是要证明de Grey的理论根本行不通,荒谬到不值一辩,完全不值得科学界去严肃对待。不过de Grey也不会束手待毙,他会针对挑战者的批驳进行自我辩护,最后由评委团决定哪边胜出。评委团由各相关行业的领军人物组成,包括病理学家、机器人专家、纳米技术公司的首席执行官、前微软首席技术官,以及个人基因组测序届的摇滚明星克雷格·文特等等。悬赏共收到五份投稿,其中有三份合乎要求,在这三位挑战者逐一与de Grey辩论后,评委们认为没有人证明了de Grey的理论是痴人说梦;同时,de Grey也未能说服评委认可他理论的可行性——同科学里那些跳一跳就够得着的设想相比,de Grey的设想可能需要加个飞行背包再跳着够,有的牵强之处或许还要额外加上氧气面罩,他有目的,却没途径。结果是或多或少的双输局面:没有人获得奖金,SENS也依然处于科幻以上,科学未满的可疑之地。

Aubrey de Grey将衰老称作一种病,一种造成每天十万多人死亡的疾病。如果衰老真如de Grey所说的本质是疾病,那么我们在着手治疗此疾之前,需要找出致病的原因。目前大致有几种关于原因的假说:最初,人们觉得人生是把杀猪刀,衰老则是刀锋在对抗世界时不可避免的钝化过程。这种说法很符合直觉,但是在十八世纪热力学第二定律被建立起来后,人们意识到了问题,虽然刀钝很符合不可逆的熵增过程,但这里有很关键的一句废话:刀是死的,生命是活的——也即生命与刀不同,生命不是刀那样的封闭系统,它是开放的,它不停地从外界吸收能量,不一定要熵增,不一定有衰老恶化的必然性,于是这僵化的“使用折旧”理论被放弃。

其后,十八世纪的德国博物学家August Weismann提出了“衰老是必要的,因为在资源有限的情况下,先来者必须给下一代让出剧场座位,以保证进化的周转空间。”这个理论在某种程度上说明了衰老的意义,但是未能解释内在机理,仅仅停留在描述结果,本身并无太多内容,但是它意识到的资源问题,却启发了本世纪的现代生物学家Thomas Kirkwood提出“一次性肉体理论” (Disposable Soma Theory,简称DTS)。

DTS将视线集中在肌体细胞损害和修复的过程上。人生本就是个一边合成一边磨损的动态系统,宏观到脏器神经,微观到线粒体DNA和染色体末端的端粒,都能被时间冲刷着改变形态和生理功能。血管壁会沉积上胆固醇,关节间的润滑液会消耗,而几乎所有细胞里都含有的遗传物质DNA,更是无时无刻不在经受着冲击:几串烧焦的烤肉串,几次无防护的过量阳光暴晒,几口密闭空间里的二手烟,都可能一笔一画地给DNA刻下伤痕;好在肌体自身具有精巧绝伦的修复功能,在一个完美的世界里,在生理功能正常的情况下,给予充足的材料、能量和时间,这些损伤本都可以被修复。但是这个世界远非完美,肌体使用能量必须量入为出,在修复和不作为之间进行抉择。而判断取舍时的终极目的,是要保证基因的延续。正如Richard Dawkins在《自私的基因》中指出的,生物只是基因这些小分子的生存载体,其所作所为都是为了保证基因传递;DTS也立足于“基因是永恒的,身体是可抛弃的”这一假定。在资源有限,不许人间见白头的生存环境下,肌体会优先选择成功传宗接代而不是将身体打造成钢铁侠。如果肌体是一个国库吃紧的总统,在没有外国可以借钱给它的情况下,保证本国国民生存(传递基因)的优先级高于美化环境(维持肌体在最优状态),于是在这个残酷世界里,生殖细胞得到最好的资源,体细胞用于修复的资金却总是不能到位,越来越多的细胞要么受伤,要么死亡,容颜逐渐被摧残成为杜拉斯钟爱的样子,直到集体终结的那天,彼时若已有子女绕膝,体细胞便可算是功成身退,肉身抛弃了也无所谓。

DTS理论听起来漂亮又很容易理解,似乎接近衰老的真相……但是,这是个残酷的世界……虽然理论很美妙,实验数据却让它有点难以为继:按照DTS的说法,如果资源匮乏能量吃紧,那么生物的修复功能应该无法马力全开,它们因此会短命,但是线虫、果蝇、小鼠和犬类的实验都证明,如果控制这些生物的食物摄入量,也即人为地让他们能量不充足,反而能延长它们的寿命——降低30%到50%(不能超过50%,否则实验对象就饿死了)的卡路里摄入,竟然能延长它们生命30%到40%。更令DTS理论尴尬的是,限食不但能够增加雌性小鼠的寿命,也竟然能使其繁殖能力下降甚至消失,这与 “能量不足会让肌体更注重繁殖而不是延长个体寿命”的理论非常不符。另一方面,与雌性相比,雄性并不需要那么多的能量用于繁殖,在摄入同样多能量的情况下,雄性的修复功能应该运行得较好才对,可事实是,雄性并不比雌性活得更久,而且在人类社会里,男人平均寿命还普遍低于女性。所以DTS还有很多解释需要做。

另一种解释是由英国学者Peter Medawar提出,经美国演化生物学家George C. Williams发展完善的”基因突变积累(Mutation Accumulation)”理论。Medawar在1952年发表文章《生物学的未解之谜》,提出衰老是基因突变造成的。他认为世道艰险风刀霜剑,生物体的基因不小心就突变了。有些突变可能具有有害效应,能造成我们称之为“衰老”的各种损害。不过这些有害效应只会在生物上了年纪过了生殖年龄后才显露出来。因为这些有害效应并不影响生物年轻时的繁殖能力,所以不会被自然选择给淘汰掉,它们隐藏在DNA里代代相传,逐日积累,共襄盛举地成为衰老本身和其他老年病的背后推手。Medawar引用了亨廷顿氏舞蹈症做例子:亨廷顿氏舞蹈症是一种退行性脑部疾病,患者的手脚常无意识抽动,是谓“舞蹈”。患者通常在三十至五十岁时发病,因为发病年龄晚于平均婚育年龄,他们意识到自己有病时多已育有子女,并已将有缺陷的基因定时炸弹传递给子女。这是比较极端的例子,Medawar认为有其他类似的基因,虽不至让我们生活不能自理,但是能让我们皮肤松弛,骨质脆弱,声音呕哑嘲哳难为听。这个概念一定程度上说得通,但依旧有问题:如果突变的基因造成了衰老,那些基因又并没有演化优势,那么表达它们本身就是对能量的浪费,生物体为什么会在晚年开启那些基因,费力不讨好地给自己带来麻烦呢?George C. Williams注意到了这个问题,他的解释是认为某些基因在生命不同阶段造成的效果是不一样的,如果某基因在生物早期能带来好处,对繁殖后代有正面影响,那么即使它在晚年会造成负面影响,它也依旧会被自然选择所亲睐从而保留下来。这一点得到肿瘤学研究结果的支持:癌症从本质上来说,就是一团细胞疯狂地长呀长。除了少数遗传性癌症,大多数的癌症实际上是一种老年病,是由于DNA损伤不断积累,某些基因的表达失控,从而导致细胞疯狂增殖不受控制的病症。而那些失控的基因,往往是调控细胞生长和分化的,这些基因在生命早期个体发育阶段不可或缺,也受到严密调控;但在生命后期,内建的调控机制也会有松了的螺丝,开错了的信号灯,这些基因因此有更大的可能失控。因此,如果相信George C. Williams所说的,鸡皮鹤发是生如夏花不可避免的代价,衰老是生命的内建机制,那么想要根除衰老,恐怕前景有点悲观。

但这丝毫不影响人们追求长生不老的热情,劳动人民的想象力有多广,手段就有多么多样。当年秦始皇派徐福出海寻仙访药,还算纯朴得像个追寻终极道具的角色扮演游戏;而被美国诗人E.E.Cummings称为”给百万富翁植入猴子性腺的著名医生”Serge Voronoff所采取的手段,则粗暴得像个自残肢体以获取怪力的格斗游戏:Voronoff他将猩猩和狒狒的睾丸切片移植进男性的阴囊里,将动物卵巢移植给妇女,声称将年轻动物的性腺移植给年长的人类就是返老还童的秘方。虽然没有科学的证据,虽然陆续有人因为感染而丧命,这个手术还是跟服食五石散成为魏晋风流一样,在当年的款爷中蔚然成风。等到大众意识到这个手术并无任何抗衰老的效果时,Voronoff已在在他巴黎的诊所里进行了超过五百例的手术。今天看来,没有研究结果支持,用想当然作理论指导的医疗手术的破坏力实在令人惊叹,惊叹百万富翁群体的人傻钱多。

因为有前车之鉴,再看到de Grey这类”信Grey哥,得永生”的主张多少会让人有点警惕。而且更让人怀疑又渴望的是,de Grey所许诺的漫长寿命,与我们现在拥有的七八十年比,延长的年限不是桑榆暮景,不是再活五百年坐在摇椅里慢慢摇着等天人五衰,而是保持青春肌体以及蓬勃活力的盛年,犹如美丽而荣光的不朽众神,风华正茂永开不败。这让我们不得不认真审视他的设想,并一一和当下的技术比照,思量自己能否等得到——因为de Grey相信他提出的抗衰老技术离当下只有一箭之地,某些幸运的人在其生命周期中能等得起,照Grey所说,能活到一百五十岁的人目前大约已经诞生,能活一千岁甚至与日月同辉的老不死人类也即将在二十年内出生。至于那些人是不是你我,谨记期望太高的人往往会听着”可惜不是你”的音乐仓皇退场……

de Grey的总体思路都是在现有人体的基础上修修补补而非全部推翻重来。他建议从下面这七点衰老因素入手(排名不分先后):

一、染色体突变(OncoSENS)

前面提过基因突变和失控可能造成癌症,而且由于癌症发生需要多个基因失控,这些突变需要时间积累,所以癌症多发于中老年。对于这个衰老因素,de Grey的对策是“治疗癌症”……这句话足以让时下每个医生和生物学家心中都燃起熊熊怒火……现在是后基因组时代不假,但是我们了解的也就是基因组的全序列而已,对其功能研究还远未到达完善的地步,怎么可以轻巧地说“治疗染色体突变引起的癌症”——如果你面对埃及纸草文书连看都看不懂,何谈对其勘误?退一步说,由某些基因突变造成的特定癌症,现在的了解也不少了,但治疗手段也极其有限,De Grey这个策略会让肿瘤学家们觉得他有点“何不食肉糜”的天真。不过细看他的策略,也还有几分道理:de Grey并没有纠缠于结肠癌与肺癌的分子机制区别,或者前列腺癌与乳腺癌对化疗的反应异同;有点巧妙地,他将目光集中在“端粒”上。端粒是染色体末端的重复序列,它常被比喻成鞋带末端的塑料套,细胞每次复制,染色体这鞋带都要解开再系上,由于合成DNA的酶的方向性问题,每次解系,染色体末端都会损失一点,端粒就是磨损自己,保护染色体鞋带完整的结构。当端粒被磨损到一定程度时,染色体的稳定也无法维持,细胞就有可能衰老死亡。因为一个物种内端粒长度基本上是一定的,所以从某种程度上来说,凭生物体细胞内剩余的端粒长短,可以推测他的细胞还可以分裂多少次,从而推测出他尚余几许天年。西班牙某公司凭这个概念,在今年五月开展了“看端粒,测余生”的业务:将样品和几百美元送到马德里,该公司进行检测后就可以给你一个估算的剩余寿命。他们煞有介事地将这项检测命名为“死期测试”。值得提到的是,发现端粒功能并因此获得诺贝尔奖的Elizabeth Blackburn教授对此并不很热衷,她认为虽然端粒跟细胞分裂限制有关,但是和生命长度并没有直接的对应表可以查,其包含的信息要结合具体情况解读,而且端粒还可以通过疾病影响寿命,让情况更加扑朔。这是诺贝尔获得者对端粒算命法很委婉的否定背书。而且,任何只考虑基因因素而不考虑被测者当地治安情况和交通事故几率的寿命测试都是耍流氓……回到de Grey上来,端粒可以被端粒酶修补。在大多数不需要经常分裂的体细胞中,端粒酶并不活跃;但在永远不死的癌细胞中,端粒酶常常高度活跃,端粒磨损一点,端粒酶给添上一点,再磨损一点,再添上一点。这样让单个细胞具有了无限增殖能力,对机体来说,体内有一个失控的胖子细胞团不是个好消息。de Grey想要从细胞中去除端粒酶基因,那样癌细胞就不能够永远吃啊喝啊快高长大,而是分裂到一定次数就会停止,肿瘤便会被扼杀于萌芽状态。他提议的方法,是每隔十年左右给人换一批通过基因工程制造的不含端粒酶的干细胞,这样能保证肌体对干细胞的需要,却也不用担心它们失控到不可收拾。

二、线粒体基因的突变(MitoSENS)

线粒体是细胞内给我们产生能量的细胞器。它们可能起源于被真核生物细胞吞噬的细菌,将错就错与真核细胞形成了共生关系。这样的亲密关系的特点就是,线粒体具有独立的DNA,虽然不多,却也弊帚自珍地在细胞核外自成一体,像独立于美国本土的夏威夷;但是正因这独立性,线粒体的遗传物质没有细胞核膜的保护,就很容易遭到外界影响导致突变,像珍珠港事件中被偷袭的夏威夷。de Grey建议将线粒体的基因放进细胞核的DNA中,这样就可以让它们有核膜的保护,降低它们突变的可能性,或者至少,能让线粒体DNA的突变几率降低到跟细胞DNA一样——对于科幻中毒的人来说,这样做还有另一个de Grey没有想到的附加好处:因为突变是演化的动力,如果线粒体的演化速度超过其宿主体细胞的演化速度,它们或许会进化成超级线粒体,并且将人类变成它们的傀儡机器。多年前的射击游戏《寄生前夜》就是玩的这个构思。如果把它们强行拉到核内,那么就无虞担心。(看,de Grey的构思和扯淡只隔着如此细的一条线。)

三、细胞内的废物积累(LysoSENS)

活细胞会吞进食物、病毒和细菌,同时自身也会产生衰老和废弃的细胞器,这些都需要及时清除。细胞内的清洁工是溶酶体,它用酸性水解酶分解各类废物。并将残渣排到细胞外。有时候未能分解的废物会沉积在细胞内,像食物渣滓可以堵塞住下水道那样,细胞内的废物日积月累也可以影响细胞功能。de Grey建议给溶酶体进行基因改造,使其能产生更强的酶。酶对于有机物,就像碎纸机之于废弃文书,以前打不动的硬皮书,信用卡在改造后的强力水解酶手里都是胜任愉快,因此可以有效减少积累。这种酶从哪里来,de Grey建议到土壤细菌里去找,因为那些细菌能将死于野外的动物降解得尘归尘土归土,除了骨殖外,不会剩下什么肌体——而这对溶酶体就足够了。这条看起来可行,除了没有人知道这细菌的酶能不能在人体细胞内正常运转,也没有人知道这细菌是哪种细菌。

四、细胞外的废物积累(AmyloSENS)

细胞生活的液体环境中有时可能含有不能降解的物质,它们是一些不溶性的氨基酸沉淀和一些坏死了神经细胞纤维,可以沉积成淀粉样蛋白,逐渐填满细胞空隙造成伤害。虽然淀粉样蛋白在全身都可以沉积,但倾向于在特定的局部地区积累出高浓度,比如有阿斯海默症的大脑。de Grey针对这个提出要开发出能激活免疫系统的妙药,帮助肌体消灭掉这些废物。这就非常地语焉不详,也没有说怎样避免调整免疫系统可能造成的自身免疫性疾病,比如红斑狼疮。

五、细胞损失和萎缩(RepleniSENS)

心脏等地方的细胞是不可再生的,如果彼处的细胞退化或者死亡了,不像别的地方比如肝脏和小肠那样可以有新分裂的细胞顶上,心肌将没有新的细胞补充,长此以往会难以为继。针对这点,de Grey建议用生长因子诱导细胞生长,或者时不时地用干细胞补充损失。这又是隐藏着危险的语焉不详——诱导细胞生长一步不慎,就会发展成为肿瘤;干细胞分化控制不好也会变成畸胎瘤。虽然这目标很清晰,但理论和技术之间还有鸿沟带跨越。况且“生长因子”何止成百上千,不同组织不同环境不同条件不同生理状况都会影响细胞的反应,de Grey的设想缺乏大量细节,犹如在蚩尤妖雾中横冲直撞的轩辕指南车,他知道方向,却不知道车底沟壑如何,有没有大江大河的天堑拦着。

六、细胞衰老(ApoptoSENS)

有时候成熟细胞会进入被称为“衰老”的阶段,他们的增殖能力降低或者消失,生理功能会改变,甚至会产生有害作用,比如在关节软骨里的衰老细胞会造成退行性关节炎。肌体有一种通知有害细胞自杀的机制叫做细胞凋亡,简单地说就是给细胞送出一些信号,让它们自爆线粒体对核DNA自捅数刀而亡。de Grey想利用这个机制,给衰老细胞发出这些讯号,让它们自我了断默默化作泡沫消失掉,不占着位置影响健康细胞。细胞凋亡这个机制在抗癌里应用的很多,但是如何准确定点针对这些细胞,也不很容易。抗癌时伤敌一千自损八百是没有办法,若只为了去除几个衰老细胞让周边健康细胞都跟着殉难,那似乎不是好主意。

七、细胞外蛋白的交联(GlycoSENS)

有些组织的细胞外有特殊的蛋白质,这些蛋白质能让组织保持弹性或者拉伸强度。随着岁月流逝,某些化学物质能够让这些蛋白质互相交联起来,这样会降低蛋白质的移动能力,从而降低组织的弹力。血管壁如果失去了拉伸强度,可能会引起高血压。de Grey希望能找到解开这些蛋白交联的化合物或者酶,从而能让组织恢复弹性。

以上就是de Grey画出的蓝图,有些不太遥远,有些就……啊哈哈哈。其实de Grey是个研究计算机的专家,他自己从未在生命科学的实验台前亲自研究过这个分子那个蛋白。因此,他在思维方式上与大多数生命科学家不同。至于他的设想是高屋建瓴还是海市蜃楼,还需留待实践检验。而且de Grey并不孤独:富有盛名的物理学家加来道雄(Michio Kaku)在他今年新书《未来的物理学:科学如何改变人类命运和日常生活》 里支持了人可以长生不老这个设想,不过他更加实际一点,他的建议是操控叫SIRT的基因修复导致衰老的细胞损伤;降低卡路里摄入减慢新陈代谢;以及调节端粒酶的表达。他建议的这几点几乎都有证据支持,而且技术难度也不夸张——这里的不夸张是相对而言。不管是加来还是费曼还是de Grey,他们都不是生命科学研究者,所以他们才可以这么乐观吧,不在其位不谋其事,生命科学家就没有去宣称证明大一统理论很简单啊。

而且不管是加来还是de Grey,他们都专注于“获得长生不老”本身,而没有考虑太多社会性后果。人类的道德和行为都是构建在吾生也有涯的基础上的,如果通过科学消除去衰老,消除去中年危机,消除去时不我待,只剩下明日复明日明日无穷多的前景,人类将怎样蹉跎这漫长时日,真的还未可知。而且这些技术即使能一项项实现,由于可估计的成本问题,在将来很长一段时间内,永生都不会成为像饮用水和电力那样的大众化技术——何况现今的地球上,连清洁的饮用水都没有能普及到每个人,每二十秒就有一个孩童死于缺水及其相关原因。再长的端粒,再有活力的心肌细胞,挡不了矛盾激化下的一颗小子弹。问题很多,不要怕,一次解决一个,时间真的还多,(到目前为止)人人都会老,但子子孙孙,无穷匮也。

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